- 在一项新的研究中，研究人员发现，通过靶向一种蛋白质，他们能够抑制某些细胞中艾滋病毒的复制。
- 这是朝着彻底消灭这种病毒迈出的潜在一步。
- 专家警告说，这需要更多的研究。
本周发表在《科学》杂志上的一项新研究提出了消除艾滋病毒感染者体内所谓的病毒库细胞的途径。
通过靶向一种叫做Nef蛋白的蛋白质，匹兹堡大学医学院的研究人员能够抑制靶细胞中HIV的复制，这是彻底消除这种病毒的潜在一步。
Nef蛋白帮助感染hiv的细胞避免被人体免疫系统检测到。
为什么科学家们以这种蛋白质为目标
Nef蛋白长期以来被认为是“不可药物的”，因为它为任何抗病毒药物的结合提供了很少的途径。
以前的Nef抑制剂只与这些蛋白质结合，可以阻断它的一些功能，但不能破坏其他对HIV感染至关重要的功能。如果一个人停止服用抗逆转录病毒药物，但由于Nef蛋白帮助它们隐藏，储库细胞仍然存在，那么储库细胞最终会重新激活并开始再次产生新的病毒。
匹兹堡大学医学院微生物学和分子遗传学副教授、该研究的作者之一Lori Emert-Sedlak博士告诉我们，他们针对Nef蛋白的方法是基于一种名为PROTAC的药物，这种药物已经成功地攻击了癌细胞。
“PROTAC代表靶向嵌合体的蛋白水解，这是一种‘双头’小分子;一端选择性地与药物靶标结合(在我们的例子中是HIV Nef)，另一端与细胞机器结合……标记目标蛋白以进行降解。因此，PROTAC充当了目标蛋白和细胞机器之间的桥梁，”Emert-Sedlak说。
她补充说，这项最新发现的研究已经进行了很长时间。
Emert-Sedlak说:“发现和开发选择性结合Nef的小分子花了我们大约10年的时间，而将工作扩展到靶向降解方法又需要3年的时间。”
研究人员“为这个项目合成了500多种独特的化合物，所有这些化合物都必须在一系列生物物理、生化和病毒学测试中进行活性筛选，”Emert-Sedlak说。“对于化学家来说，PROTACs不是微不足道的化合物，也没有明确的‘规则’来预测哪些会提前起作用。因此，每个模拟都必须单独测试，这需要时间。”
这是否意味着我们即将找到治愈艾滋病的方法?
专家警告说，还需要进行更多的测试，而且要实施治疗艾滋病毒的PROTACs还有很长的路要走。
下一步将是在任何人体试验开始之前，用动物模型测试这种方法。匹兹堡大学医学院微生物学和分子遗传学教授、该研究的另一位作者汤姆·史密斯加尔博士告诉我们，他们研究背后的数据很有希望，但还有很多测试要做。
“我们的研究结果表明，用Nef PROTAC治疗hiv阳性个体不仅可以像现有的抗逆转录病毒药物一样抑制病毒的生长，而且还可以使受感染的细胞对免疫系统‘可见’，以便消除，”Smithgall说。“这种效应可能会阻止在感染早期形成一个储存库，因此可能有助于完全消除病毒。”
史密斯加尔说，需要更多的测试来验证这是一种安全有效的治疗方法。但如果这最终成为一种治疗艾滋病毒的方法，它可能有助于消除终身抗逆转录病毒治疗的需要。
加州大学旧金山分校艾滋病毒、传染病和全球医学部门的医学教授、公共卫生硕士莫妮卡·甘地博士告诉健康热线，实现PROTAC药物的广泛应用可能是寻找治愈艾滋病毒的巨大飞跃。
“维持病毒库是我们在艾滋病毒感染者中实现治愈艾滋病毒的关键障碍，我们还没有找到能够消除病毒库的策略。这种新的网络摧毁策略代表了一项重大进展，可能成为我们在艾滋病治疗方面一直在寻找的‘圣杯’。”“然而，在人体测试之前还有很多工作要做，包括在艾滋病毒感染的动物模型中测试这种策略。”
还有其他病毒是PROTACs可以有效对抗的吗?
开发Nef PROTAC药物的另一个潜在好处是将这种机制应用于其他病毒，包括COVID-19，它也利用它的一些蛋白质来避免被免疫系统检测到。史密斯加尔说，他们鉴定出的HIV模板可能对新病毒有威慑作用，但他警告说，这不是一个容易实现的目标。
史密斯加尔说:“理论上，针对这些蛋白质的PROTACs可以与现有的抗病毒药物和疫苗结合使用，帮助免疫系统控制病毒，从而限制感染的严重程度。”
史密斯加尔还指出，首先，研究人员必须找到正确的目标分子，这可能需要很长时间。“然而，这种‘弹头’分子只需要选择性地与它的目标结合，而不是直接抑制它，就可以构建PROTAC。从理论上讲，PROTAC方法可以使任何蛋白质‘可药物化’，即使它缺乏活性位点，就像当前药物的许多靶标一样。”
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匹兹堡大学医学院的科学家们进行的一项新研究显示，PROTAC药物有望破坏艾滋病毒“储存库”——一群感染艾滋病毒的细胞，这些细胞可以将病毒隐藏在人体免疫系统之外。
在10年的时间里，研究人员开发了一种方法来靶向一种蛋白质，这种蛋白质可以帮助隐藏艾滋病毒，如果一个人停止服用抗逆转录病毒药物，它可以促使病毒重新出现。
在将PROTACs应用于人类之前，仍有大量的测试和研究要做。
